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生物物理学

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在微芯片上设计的人血脑屏障

10 Jul 2019 塞缪尔·文宁 
血脑屏障
血脑屏障(BBB)由包裹有周细胞(绿色)和星形胶质细胞(黄色)包裹的内皮细血管(红色)组成,使它们能够产生具有高度选择性转运功能的紧密屏障。 (礼貌:哈佛大学怀斯学院)

美国的研究人员通过在胚胎中重建大脑微血管毛细血管的发育,在芯片上创建了人血脑屏障(BBB)。该突破可用于开发更有效的药物并更好地治疗脑部疾病(自然界。 10.1038 / s41467-019-10588-0)。

BBB的主要主要作用是调节对大脑的访问:它吸收了大脑良好功能所需的必需营养和能量代谢物,同时又阻止了毒素和病原体。不幸的是,那些可以使大脑避免的物质包括可以挽救生命的药物,这些药物可以治疗神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症或帕金森氏病。为此原因, BBB的暂时性和局部性开放 是针对大脑的新兴疗法研究最多,最有前途的领域之一。

到目前为止,研究主要针对动物,例如小鼠或 体外 模型来研究血脑屏障及其间的药物运输。但是,尽管这些措施导致了该领域的早期突破,但它们还不足以模仿人类障碍的高功能性和复杂性。因此,它们用于开发可以穿过血脑屏障的药物和抗体穿梭物的用途受到限制。

缺氧条件下培养多能干细胞

为了解决这个问题, 唐纳德·英格伯 和他的团队 威斯学院哈佛大学 决定升级其BBB微流片上器官模型之一。通常,通过由脑微血管内皮细胞(BMVEC),相邻的称为周细胞的多功能细胞和称为星形胶质细胞的非神经脑细胞组成的叠加层来确保BBB的密封。该团队没有将成体细胞直接插入芯片的两个平行通道中,而是使用诱导多能干(iPS)细胞技术,并向生理学寻求灵感。

研究人员注意到BBB是在低氧水平下(缺氧)在胚胎中形成的,因此研究人员决定将人iPS细胞在氧浓度仅为5%(而不是正常的20%)的环境中进行长时间培养。在这些条件下,iPS细胞发育成BMVEC,其表现出更多的功能。 体内类BBB的特性要比在正常氧气条件下生长的类似。

这些缺氧增强的细胞随后在2通道微流控芯片设备的一个通道中进行培养,而另一个则用人脑周细胞和星形胶质细胞排列。

体外 测试和药物开发

装置中的两个通道被多孔膜隔开。内衬BMVECs的通道在生理水平的切应力下灌注有类血液的液体,而另一个通道则灌注有模拟脑脊髓液的液体。经过三天的微流体培养,BMVECs形成了具有高阻隔性能的紧密单层,并通过膜上的孔与周围的周细胞和星形胶质细胞建立了联系。

人类血脑屏障重建 体外 这种方式比以前在没有缺氧或流体剪切应力的情况下生成的数据要高两个数量级,在过去的培养模型中,其内皮细胞来源于成人大脑而不是iPS细胞。

BMVECs form a microvessel

更重要的是,经过工程改造的血脑屏障含有更多的人类血脑屏障中存在的选择性转运和药物穿梭系统 体内。该团队通过注射用于临床疾病的药物和物质对芯片进行了测试。例如,不断增加的甘露醇溶质浓度暂时打开了血脑屏障,以允许大型药物如抗癌抗体西妥昔单抗通过。

这些实验突显了缺氧增强型人BBB芯片选择性阻止药物到达大脑中的靶标或允许营养物质和药物跨BBB转运的能力。

该芯片可用于药物开发研究,并为影响BBB的脑部疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)建模。通过使用患者来源的iPS细胞,这也为高级个性化医学方法打开了大门。

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